이웃집과학자

KAIST가 주영석 KAIST 의과학대학원 교수와 김영태 서울대 의과대학 흉부외과 교수 공동 연구팀이 폐암을 일으키는 융합유전자 유전체 돌연변이의 생성 원리를 규명했다고 밝혔습니다. 흡연은 폐 선암의 가장 큰 발병 인자로 잘 알려졌지만 암 융합유전자 돌연변이(ALK, RET, ROS1 등에 의한 암 발생)는 대부분 비흡연자에게서 발견됐습니다. 융합유전자로 인한 환자는 전체 폐 선암 환자의 10% 정도를 차지하고 있지만 이 돌연변이의 생성 과정에 대해서는 알려진 것이 거의 없었는데요.

이전까지의 폐 선암 유전체 연구는 주로 유전자 지역을 규명하는 '엑솜 서열분석 기법'이 사용됐으나 연구팀은 유전자 간 부분들을 총망라해 분석하는 '전장 유전체 서열분석 기법'을 대규모로 적용했습니다. 연구팀은 138개의 폐 선암(lung adenocarcinoma) 사례의 전장 유전체 서열 데이터(whole-genome sequencing)를 생성 및 분석해 암세포에 존재하는 다양한 양상의 유전체 돌연변이를 찾아냈습니다. 특히 흡연과 무관한 폐암의 직접적 원인인 융합유전자를 생성하는 유전체 구조 변이의 특성을 집중적으로 규명했습니다.

유전체에 발생하는 구조적 변이는 DNA의 두 부위가 절단된 후 서로 연결되는 단순 구조 변이와 DNA가 많은 조각으로 동시에 파쇄된 후 복잡하게 서로 재조합되는 복잡 구조 변이로 나눌 수 있는데요. 복잡 구조 변이는 암세포에서 많이 발견됩니다. DNA의 수백 부위 이상이 동시에 절단된 후 상당 부분 소실되고 일부가 다시 연결되는 ‘염색체 산산조각(chromothripsis)’ 현상이 대표적 사례죠. 연구팀은 70% 이상의 융합유전자가 '유전체 산산조각 (chromothripsis)' 현상 등 복잡 구조 돌연변이에 의해 생성됨을 확인했습니다. 또 연구팀은 정밀 유전체 분석을 통해 복잡 구조 돌연변이가 폐암이 진단되기 수십 년 전의 어린 나이에도 이미 발생할 수 있다는 사실을 발견했습니다.

세포의 유전체는 노화에 따라 비교적 일정한 속도로 점돌연변이가 쌓이는데 연구팀은 이를 이용하여 마치 지질학의 연대측정과 비슷한 원리로 특정 구조 변이의 발생 시점을 통계적으로 추정할 수 있는 기술을 개발했습니다. 이 기술을 통해 융합유전자 발생은 폐암을 진단받기 수십 년 전 심지어는 10대 이전의 유년기에도 발생할 수 있다는 사실을 확인했죠.

이는 암을 일으키는 융합유전자 돌연변이가 흡연과 큰 관련 없이 정상 세포에서 발생할 수 있음을 명확히 보여주는 사례인데요. 단일 세포가 암 발생 돌연변이를 획득한 후에도 실제 암세포로 발현되기 위해서는 추가적인 요인들이 오랜 기간 누적될 필요가 있음을 뜻한다고 합니다.

연구팀은 이번 연구가 흡연과 무관한 폐암 발생 과정에 대한 지식을 한 단계 확장했다는 의의가 있다고 설명했습니다. 향후 폐암의 예방과 선별 검사 정밀치료 시스템 구축 등에 이바지할 수 있을 것으로 기대됩니다. 연구팀은 한국과학기술정보연구원의 슈퍼컴퓨터 5호기 누리온 시스템을 통해 유전체 빅데이터의 신속한 정밀 분석을 수행했습니다. 슈퍼컴퓨터 5호기는 향후 타 유전체 빅데이터 연구자들에게도 활용 가능할 것으로 전망됩니다.

이번 연구로 흡연과 무관한 환경에서도 융합유전자로 인해 폐 선암이 발생할 수 있다는 사실을 밝힌 것인 비흡연자의 폐암 발생원인을 규명하고 정밀치료 시스템을 구축하는 데 적용 가능할 것으로 기대됩니다. 또 이번 연구에는 하버드 의과대학과 한국과학기술정보연구원, 국립암센터 연구자들도 함께 참여했습니다.

주영석 교수는 "암유전체 전장서열 빅데이터를 통해 폐암을 발생시키는 첫 돌연변이의 양상을 규명했다"며 "정상 폐 세포에서 흡연과 무관하게 이들 복잡 구조변이를 일으키는 분자 기전의 이해가 다음 연구의 핵심이 될 것"이라고 말했습니다.

김영태 교수는 "2012년 폐 선암의 KIF5B-RET 융합유전자 최초 발견으로 시작된 본 폐암 연구팀이 융합유전자의 생성 과정부터 임상적 의미까지 집대성했다는 것이 이번 연구의 중요한 성과"라고 설명했습니다. 이번 연구 결과는 국제학술지 <Cell>에 게재됐습니다.